新しい研究により、慢性血液がんがどのようにして悪性腫瘍に変化するかが明らかになりました。 この研究の発見は、新しい治療法と予防戦略につながる可能性があります。
慢性白血病の一種は、何年も煮えたぎることがあります。 骨髄増殖性腫瘍（MPN）と呼ばれるこのタイプの血液がんを管理するために治療が必要な患者もいれば、長期間の経過観察を必要とする患者もいます。 しかし、ごく一部の患者にとっては、ペースの遅い病気が二次性急性骨髄性白血病と呼ばれる進行性の癌に変化する可能性があり、有効な治療法の選択肢はほとんどありません。 医師は、この変化がどのように起こるかについてほとんど知りません。
しかし今、セントルイスのワシントン大学医学部の研究者は、慢性白血病から侵攻性白血病への移行における重要な移行点を特定しました。 彼らは、移行経路の重要な分子を遮断することで、この疾患のモデルを持つマウスや、ヒト患者から採取した腫瘍を持つマウスで、この危険な疾患の進行を防ぐことを示しました。
この調査結果は、2022 年 12 月 29 日に Nature Cancer 誌に掲載されました。
「二次性急性骨髄性白血病の予後は厳しい」と医学部准教授で医学部の血液学部門の共同ディレクターである上級著者のスティーブン・T・オー医学博士は述べた。 「骨髄増殖性腫瘍の病歴の後に急性白血病を発症したほとんどすべての患者は、この疾患で死亡します。 したがって、私たちの研究の主な焦点は、この慢性疾患から進行性疾患への移行をよりよく理解し、これらの患者のためのより良い治療法と予防戦略を開発することです.」
この研究は、DUSP6 と呼ばれるこの重要な移行分子を阻害することで、これらの癌がしばしば JAK2 阻害剤に対して発生する耐性を克服するのに役立つことを示唆しています。 JAK2 阻害剤は、関節リウマチの治療にも使用される抗炎症療法です。
「これらの患者は一般的にJAK2阻害剤で治療されますが、この治療にもかかわらず病気が進行するため、JAK2阻害剤の設定でも病気がどのように悪化するかを特定しようとしています. Stephen 医師は、Barnes-Jewish Hospital と Washington University School of Medicine の Siteman Cancer Center で患者を治療しています。
研究者らは、これらの腫瘍の遺伝学を、緩慢な慢性期と、患者が JAK2 阻害剤を服用している間に病気が攻撃的な形に変化した後の両方で深く掘り下げました。 DUSP6 遺伝子は、この研究で腫瘍が分析された 40 人の患者で高度に発現されていることが際立っていました。
遺伝的手法を使用して DUSP6 遺伝子を削除すると、この癌のモデルを持つマウスの侵攻性疾患への移行が防止されました。 研究者らはまた、DUSP6 を阻害する薬物化合物をテストし、この化合物 (動物研究でのみ利用可能) が、2 つの異なるがんマウスモデルと、患者から採取されたヒト腫瘍を持つマウスで、慢性疾患から進行性疾患への進行を止めることを発見しました。 これらのモデルでは、遺伝的および薬物の両方で DUSP6 レベルを下げると、炎症も軽減されました。
DUSP6 を阻害する薬は人間の臨床試験では利用できないため、Stephen と彼の同僚は、DUSP6 の下流で活性化され、DUSP6 の負の効果を持続させることがわかった別の分子を阻害する治療法を探求することに関心を持っています。 RSK1 として知られるこの下流の分子を阻害する臨床試験中の薬があります。 スティーブン博士のチームは、これらの薬物が慢性疾患から進行性疾患への危険な移行を阻止し、JAK2 阻害に対する耐性に対処する可能性について調査することに関心を持っています。
「将来の臨床試験では、JAK2 阻害剤を服用している骨髄増殖性腫瘍患者が登録され、疾患が悪化している証拠が示される可能性があります」と Stephen 医師は述べた。 「その時点で、進行性の二次性急性骨髄性白血病への疾患の進行を阻止するのに役立つかどうかを確認するために、現在試験中のタイプのRSK阻害剤を治療に追加する可能性があります. 新たに開発された RKS 阻害剤は、乳がん患者を対象とした第 1 相臨床試験に入っているため、私たちの研究がこの慢性血液がん患者の新しい治療戦略を開発するための有望な基盤となることを期待しています。」
情報源: ワシントン大学医学部
Kong T、他。 DUSP6 は JAK2 阻害に対する耐性を媒介し、白血病の進行を促進します。 ネイチャーがんジャーナル。 2022 年 12 月 29 日.
